當前位置:首頁  最近更新

            浙大學者繪制生命“暗物質”的“星空圖”

            發布時間:2021-01-20來源:浙大新聞辦作者:柯溢能0

            線粒體、溶酶體、內質網等多種細胞器組成的細胞內膜系統,高效支撐了機體的正常生理活動。細胞中獨特的核酸、蛋白、代謝物質等生物分子組分支撐著各細胞器的獨特生化反應及生理功能。人類基因組所轉錄的總RNA,非編碼RNA所占比例高達98%,其在細胞中廣泛存在功能大量未知堪稱生命的“暗物質”。

            如果把細胞比作浩瀚宇宙,那么細胞器就是宇宙星空中的繁星點點。如果要解開細胞器在重要細胞活動規律中的深邃奧秘,就需要深入解析細胞器的組分構成及其作用模式;其中,生命“暗物質”長非編碼核糖核酸(LncRNA, Long non-coding RNA),對細胞穩態和疾病發生發揮重要的調控作用,其作為細胞器組分的分布規律并參與細胞調控的研究尚少。

            近日,浙江大學生命科學學院林愛福研究員課題組,通過創建細胞器免疫親和純化體系,繪制了細胞器LncRNA圖譜,并從中揭示了線粒體細胞器LncRNA在幫助細胞應對能源匱乏條件,介導檸檬酸循環(TCA)代謝區室解離中的重要調控作用,為研究人類疾病發生機理研究提供了嶄新的視角。

            這項工作進展近日刊發在國際知名期刊《自然·代謝》(Nature Metabolism),論文第一作者為浙江大學生命科學學院博士研究生桑凌杰、楊作臻及中山大學腫瘤防治中心鞠懷強副研究員。浙江大學生命科學學院林愛福研究員為該論文的通訊作者。

            探明微觀宇宙星體坐標圖的“顯微”體系

            為什么多年來,一直難以系統地對各類LncRNA清晰定位,這是因為傳統的生物學通過密度梯度離心等方法進行組分分離分辨率有限。由于各有膜細胞器及其他無膜細胞器等組分的沉降系數范圍交疊,易產生不同細胞器組分間互相干擾,難以達到特定細胞器RNA組分的精確檢測分辨率。

            探索宇宙星體奧秘,需要測繪和把握天體系統的精準分布,再逐級鎖定目標對其組成表征等進行研判。

            如何探明星體的精確坐標定位?林愛福研究團隊另辟蹊徑,開發了基于免疫親和純化的細胞器純化方案,將抗體免疫親和純化蛋白的方法,應用到純化細胞器,通過抗體特異性抓取細胞器表面標志蛋白,在細胞勻漿液中將完整細胞器連帶提取。將基于該免疫親和純化方案提取的各精準細胞器進行RNA提取及高通量RNA測序分析,林愛福研究團隊繪制了細胞器LncRNA圖譜,發現細胞器LncRNA約占總的5.2%,并揭示了其潛在參與所在細胞器相關功能的調控(1)。

            這個圖譜為細胞器定位LncRNA的鑒定及研究提供了重要的線索及資源。“這就好像我們解密宇宙仰望星空,先把各類星座坐標分類,然后逐級聚焦,進一步對感興趣的星體進行深入探索。”桑凌杰介紹。

            浙江大學求是特聘教授、細胞器生物學專家劉偉教授評價道,這項工作提供了細胞器RNA系統鑒定的新技術,有效規避了細胞器間交叉污染及無膜亞細胞結構的串擾,充分保留了細胞器內部及表面的原生狀態,對未來細胞器RNA研究提供了嶄新視角。

            線粒體星體里的奇妙世界

            線粒體作為細胞的能量代謝中心,是細胞生長代謝所需能源的“發電廠”。而線粒體中的檸檬酸循環是其中的重要發電機組。過去科學家們便意認識到檸檬酸循環由一個個節點組成,檸檬酸循環各產物從上游依次傳遞到下游,代謝物質在各個反應節點的快速穿梭,伴隨著產生大量NADH等能源物質。然而檸檬酸循環動態調控的分子機理尚待精確解析。

            此次林愛福研究團隊發現,線粒體中檸檬酸循環第一步代謝酶檸檬酸合酶(CS)與最后一步代謝酶蘋果酸脫氫酶(MDH2)像項鏈一樣扣在一起,CS與MHD2靠攏聚集形成代謝區室,促進了檸檬酸循環的可持續進行。

            而線粒體LncRNAGAS5就像自然造物之“手”,在細胞面對能量物質匱乏時,進入并富集于線粒體,緩緩打開了代謝循環節點MDH2-CS的扣環,繼而抑制了線粒體的“發電”功能。(2)。“線粒體GAS5傳遞了細胞養料匱乏的信號,它的功能就像一個剎車,及時制止了無序的燃料發電過程。”桑凌杰說。

            新的腫瘤報警器

            腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病之一,腫瘤細胞的惡性增殖需要大量的生物物質能量供給,因此代謝重排是腫瘤進展的重要驅動因子。線粒體代謝為細胞提供了大量生物合成所需的碳架及能量,對腫瘤發生發展具有重要作用。因此,對腫瘤中線粒體代謝關鍵節點的研究將為腫瘤的診斷治療提供新的靶點和策略。

            通過腫瘤細胞實驗、體內移植瘤實驗、臨床大樣本分析,林愛福研究團隊發現GAS5在乳腺癌組織中特異性低表達,而線粒體相關節點代謝酶在腫瘤組織中則特異性高表達。這印證了線粒體“發電廠”對腫瘤增殖的重要作用及GAS5的抑癌角色。

            過表達GAS5顯著抑制腫瘤中線粒體能量代謝節點的緊密“環扣”及腫瘤增殖,證實了線粒體TCA循環對腫瘤發生發展的重要支持作用。楊作臻介紹:“針對GAS5或可開發成為腫瘤的警報器,指示腫瘤的發生發展,為腫瘤臨床診斷提供了新的潛在分子靶標。”

            該研究得到國家自然科學基金委、浙江大學、浙江大學癌癥研究院等各項目的大力支持。

            原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s42255-020-00325-z

            (文 柯溢能/圖片由受訪人提供)

            夫妻性姿势真人示范 - 视频 - 在线观看 - 影视资讯 - 品尚网